موت الخلايا المبرمج

 

موت الخلايا المبرمج

(سَنُرِيهِمْ آيَاتِنَا فِي الآفَاقِ وَفِي أَنْفُسِهِمْ )

الدكتور منصور أبوشريعة العبادي \ جامعة العلوم والتكنولوجيا الأردنية

 

لقد كان الاعتقاد السائد حتى الربع الأخير من القرن العشرين أن خلايا الكائنات الحية تموت نتيجة لوصولها إلى مرحلة الهرم وهو عدم قدرة مكوناتها القيام بالوظائف الحيوية التي تبقيها على قيد الحياة فتشيخ ثم تموت. وقد تموت كذلك نتيجة لتعطل مكوناتها من قبل مؤثرات خارجية كتعرضها لنقص الغذاء والأوكسجين أو تراكم الفضلات والسموم فيها أو قتلها من قبل الميكروبات والفايروسات أو تعرضها للحرارة والبرودة والإشعاعات الضارة والجروح. وفي عام 1972م اكتشف عالم الأحياء الاسترالي جون كير (John Kerr) وفريقه البحثي  أن معظم الخلايا التي تموت في جسم الكائن الحي تموت بطريقة مبرمجة ومنظمة بعد عمر محدد أو عند تعرضها للخطر. ووجد العلماء كذلك بعد دراستهم لهذه الظاهرة العجيبة أن الجسم يتخلص من الخلايا الميتة بمنتهى الدقة والحرص وبطريقة مبرمجة يحكمها عدد كبير من الجينات في الشريط الوراثي وذلك لكي لا تحدث الإلتهابات في الخلايا والأنسجة المجاورة. ولقد أطلق العلماء اسم موت الخلية المبرمج (Apoptosis or programmed cell death) أو انتحار الخلية (cell suicide) على هذا النوع من موت الخلايا بينما أطلقوا اسم الموت غير المبرمج للخلية (non-programmed cell death or necrosis) على موت الخلايا نتيجة القتل المباشر من المؤثرات الخارجية. ولقد اكتشف العلماء لاحقا أن الموت المبرمج للخلايا يستخدم كآلية للحفاظ على عدد ثابت للخلايا في أنسجة الجسم المختلفة (homeostatic mechanism) وكذلك كآلية دفاعية (defense mechanism) لقتل الخلايا السرطانية والخلايا التي تتعرض مكوناتها للعطب من قبل المؤثرات المختلفة.

إن عملية قتل الخلايا لنفسها بطريقة مبرمجة بعد انتهاء المدة المقدرة لبقائها وقبل أن تصل لمرحلة الهرم من عجائب صنع الله عز وجل حيث أن ترك الخلايا حتى تهرم ثم تموت يترتب عليه تدهور عمل معظم أجهزة الجسم في أول عمرها. ولقد تأكد للعلماء أن الموت المبرمج للخلايا في معظم الكائنات عملية أساسية لا يمكن للكائنات بدونها أن تخلق من نطفها بشكل سليم ولا أن تدوم حياتها إلى فترات زمنية طويلة. فعلى سبيل المثال فإنه يموت من مختلف أنواع خلايا جسم الإنسان في اليوم الواحد ما معدله ستين بليون خلية من أصل مائة ألف بليون خلية وفي غياب آلية موت الخلايا المبرمج فإن موت هذا العدد الضخم من الخلايا في الجسم بالطريقة الاعتيادية سيتسبب في التهاب وتعفن معظم أنسجة الجسم نتيجة لتراكم مكونات الخلايا الميتة فيها.  ولقد أشار القرآن الكريم قبل أربعة عشر قرنا إلى وجود معجزات باهرات في تركيب أجسام البشر وحثهم على التفكر فيها ليوقنوا بأن خالقا لا حدود لعلمه وإبداعه يقف وراء خلقها فقال عز من قائل "وَفِي الْأَرْضِ آيَاتٌ لِلْمُوقِنِينَ (20) وَفِي أَنْفُسِكُمْ أَفَلَا تُبْصِرُونَ (21)" الذاريات والقائل سبحانه "وَفِي خَلْقِكُمْ وَمَا يَبُثُّ مِنْ دَابَّةٍ آيَاتٌ لِقَوْمٍ يُوقِنُونَ (4)" الجاثية. ولقد  تنبأ القرآن الكريم كذلك بأن البشر سيتمكنوا في المستقبل من كشف معظم أسرار مكونات هذا الكون بما فيها تركيب أجسامهم وسيوقن العقلاء والمنصفون منهم بأن هذه المخلوقات لا يمكن أن تكون قد خلقت بالصدفة بل من قبل خبير عليم سبحانه وتعالى القائل "سَنُرِيهِمْ آيَاتِنَا فِي الْآفَاقِ وَفِي أَنْفُسِهِمْ حَتَّى يَتَبَيَّنَ لَهُمْ أَنَّهُ الْحَقُّ أَوَلَمْ يَكْفِ بِرَبِّكَ أَنَّهُ عَلَى كُلِّ شَيْءٍ شَهِيدٌ (53)" فصلت.

يقدر عدد الخلايا في جسم الإنسان البالغ في المتوسط مائة ألف بليون خلية وهي على أنواع مختلفة وموزعة بنسب متفاوتة في أجهزة الجسم. ويوجد في الجسم ما يزيد عن مائتي نوع من الخلايا المتخصصة التي تقوم بوظائف مختلفة كالخلايا العصبية والعضلية والعظمية والجلدية والغدية والتكاثرية والضوئية والشمية والذوقية والحسية وخلايا الدم الحمراء والبيضاء وخلايا الأنسجة الطلائية والدهنية وخلايا الأيض والتخزين. وتتفاوت الخلايا المختلفة تفاوتا كبيرا في أطوال أعمارها فالخلايا المبطنة للقناة الهضمية لا يتجاوز عمرها عدة آيام  بينما تعيش خلايا الحيوانات المنوية لمدة ثلاثة أيام وخلايا الجلد لمدة أسبوعين وخلايا الدم الحمراء لمدة ثلاث أشهر وخلايا العظم والعضلات لعشر سنوات بينما تعيش الخلايا العصبية إلى مدى حياة الإنسان ولا يتم تعويض ما يموت منها أبدا. ويموت من مختلف أنواع خلايا جسم الإنسان في اليوم الواحد ما معدله ستين بليون خلية أي سبعمائة ألف خلية في الثانية الواحدة. ويتم تعويض الخلايا الميتة بخلايا جديدة بنفس العدد تقريبا ليحافض الجسم على عدد ثابت لعدد خلاياه وذلك من خلال عملية إنقسام الخلايا. وتمر الخلية الحية أثناء حياتها فيما يسمى بدورة الخلية (Cell cycle) وهي الفترة ما بين دورتين متتاليتين من الانقسام. فعندما تنقسم خلية قديمة إلى خليتتين جديدتين فإن كل منها تبدأ بالنمو وكذلك التخصص حتى تصل إلى حجم معين وبعدها إما أن تبقى على حالها قائمة بوظائفها إلى أن تموت ودون أن تنقسم  وهو ما يسمى بطور الراحة (resting phase) كما هو الحال مع الخلايا العصبية وخلايا العضلات الهيكلية وكريات الدم الحمراء. أما بقية أنواع الخلايا فإن الخلية تمر أولا بطور الراحة ثم طور الإنقسام  الذي يتم بعد مرور عمر محدد وذلك حسب نوعها. 

وإلى جانب قتل الخلايا لنفسها عند إنتهاء أجلها فإن الموت المبرمج يستخدم للتخلص من الخلايا التي يصيبها أي عطب أو خلل في أي مكون من مكوناتها المختلفة. إن أكثر الأعطاب التي تصيب الخلية هو الأخطاء التي قد تحصل في الشريط الوراثي عند نسخه لإنتاج شريطيين جديدين (DNA replication or duplication) لوضعهما في الخليتين الجديدتين الناتجتين عن انقسام الخلية الأم. إن طول الشريط الوراثي للإنسان يبلغ ثلاثة آلاف مليون حرف ويتم نسخه بسرعة 50 حرف في الثانية في مدة لا تتجاوز  نصف ساعة حيث تتم عملية النسخ بشكل متواز لجميع الكروموسومات وكذلك في عدد كبير من المواضع أو ما يسمى بفقاعات النسخ (replication bubbles). إن معدل الخطأ الحاصل في نسخ الأشرطة الوراثية في خلايا الإنسان قد يصل إلى خطأ واحد في كل ألف حرف وهو معدل عال جدا يستحيل معه عيش الكائن الحي أو إنتاج أي كائن حي. ولكن من لطف الله عز وجل بمخلوقاته فقد أوجد سبحانه نظام لتصحيح الأخطاء (proof reading) الحاصلة في الشريط الوراثي أثناء نسخه حيث تقوم مجموعة من الأنزيمات بالبحث عن الأخطاء الناتجة ومن ثم تقوم بتصحيحها. وقد وجد العلماء أن معدل الخطأ بعد التصحيح ينخفض إلى خطأ واحد لكل مليون حرف وهذا يعني أن في كل مليون خلية جديدة يحتمل وجود خلية واحدة يوجد خلل في شريطها الوراثي وهي التي تقوم بعملية الانتحار المبرمج لكي لا تتحول إلى خلية سرطانية.

أما العطب الثاني الذي يجعل الخلية تقدم على الانتحار فهو نقصان طول التيلوميرز (Telomeres) عن حد معين وهو سلسلة طويلة ترتبط بطرفي كل كروموسوم من الشريط الوراثي مكون من شيفرة مكررة يعتمد تركيبها على نوع الكائن الحي وهي في الإنسان (TTAGGG).  ويقوم إنزيم خاص وهو التيلوميريز (telomerase) بإضافة هذه السلسلة بعد الإنتهاء من نسخ الكروموسوم وذلك لحماية المعلومات الوراثية في الكروموسومات من الضرر حيث أن الشريط الوراثي أكثر ما يتعرض للخراب عند أطرافه. وقد وجد أن سلسلة التيلوميرز يقل طولها بمقدار معين بعد كل إنقسام للخلية مما يعني أنه بعد عدد محدد من الإنقسامات يسمى حد هيفلك  (Hayflick Limit) تختفي سلسلة الحماية هذه وتبدأ المعلومات الوراثية الموجودة في نهاية الشريط بالتعرض للخراب مما يؤدي إما إلى موت الخلية أو تحولها إلى خلية سرطانية. وقد تبين أن طول سلسلة التيلوميرز يلعب دورا رئيسيا في تحديد أعمار الخلايا وبالتالي أعمار الكائنات الحية حيث أن توقف الخلايا عن الانقسام بشكل صحيح  في أجهزة الجسم يؤدي إلى  توقف هذه الأجهزة عن القيام بوظائفها وبالتالي موت الكائن الحي. أما الخلل الثالث فهو فشل البروتينات التي يتم إنتاجها في مصانع البروتينات أو الرايبوسومات (ribosomes) في الالتفاف حول نفسها بالشكل المطلوب (Unfolded Protein) فتنتج بروتينات عديمة النفع وضارة وعندما تكتشف الخلية ذلك من خلال بروتينات  (unfolded protein response) فإنها تقدم على الانتحار. ويوجد أنواع أخرى من الخلل التي قد تصيب مكونات الخلية سواء أثناء عملية الانقسام أو بعدها وجميعها يتم كشفها من قبل مكونات خاصة بذلك في داخل الخلية فتعطي الأوامر للخلية بالإقدام على عملية الانتحار بطريقة مبرمجة.

إن الخلايا الحية لا تقدم على الانتحار المبرمج منذ بداية تعرضها للمؤثرات الخارجية كنقص الغذاء والأوكسجين أو تراكم الفضلات والسموم فيها أو قتلها من قبل الميكروبات والفايروسات أو تعرضها للحرارة والبرودة والإشعاعات الضارة والجروح. إن بعض المشاكل التي تواجهها الخلايا كنقص الغذاء والأوكسجين أو زيادة الجذور الحرة (free radicals) أو ما يسمى الضغط التأكسدي (Oxidative stress ) يمكن التغلب عليها بمساعدة أجهزة الجسم المختلفة . فمثل هذه الخلايا المصابة تقوم بإرسال نداء استغاثة للنجاة (Cell survival signaling) إلى مكوناتها أو إلى أجهزة الجسم من خلال مستقبل خاص بذلك (receptor protein-tyrosine kinases) موجود على سطح الخلية. ويتم معالجة المشكلة من خلال مسار خاص (PI 3-kinase pathway of cell survival) حيث تتحد بروتينات خاصة تسمى معاملات النجاة (Survival factors) بالمستقبل فتثير سلسلة من التفاعلات داخل الخلية تحدد نوع المشكلة ومن ثم إنتاج البروتينات التي يمكن أن تعالج هذه المشكلة بمساعدة مكونات الخلية نفسها أو من خارج الخلية. ولطالما أن مسار نجاة الخلية في طور التفعيل والعمل فإنه يعمل على كبح مسار الموت المبرمج من العمل وإذا ما فشلت محاولة الخلية للنجاة فإنه يتم التحول إلى مسار انتحار الخلية.

يتم تنفيذ الموت المبرمج للخلايا من خلال مسارين (pathways) أحدهما المسار الداخلي أو مسار الميتوكندريا (intrinsic or  mitochondrial pathway)  حيث يصدر أمر الانتحار للخلية من داخلها. أما المسار الآخر فهو  المسار الخارجي (extrinsic pathway) أو مسار مستقبلات الموت(death receptor pathway)  ويأتي الأمر فيه من خارج الخلية. ويرجح العلماء وجود مسار ثالث لانتحار الخلية ويسمى مسار الجرانزيم (granzyme B pathway) وفيه تعطي الخلايا التائية (T-cell mediated) في النظام المناعي أمر الإنتحار للخلية. وتشترك المسارات الثلاثة في المرحلة الأخيرة من عملية الانتحار وهو مسار الإعدام (execution pathway). ويتكون كل مسار من هذه المسارات من سلسلة طويلة من العمليات الحيوية الجزيئية المعقدة  يقوم بها عدد كبير من المستقبلات والانزيمات والمثيرات والهرمونات والتي يحكم عملها برامج مخزنة في جينات خاصة في الشريط الوراثي تسمى جينات القتل والتغليف (killing and engulfment genes).

يثار المسار الداخلي من قبل مثيرات غير مستقبلة (non-receptor-mediated stimuli ) متعددة صادرة من داخل الخلية نتيجة لتعرض بعض مكوناتها لأعطاب مختلفة نتيجة لمؤثرات مدمرة مختلفة كالاشعاعات والسموم والفيروسات وغيرها. وتعمل هذه المثيرات على فتح مسامات في الغشاء الداخلي للميتوكندريا (inner mitochondrial membrane) وكذلك تعطيل الجهد الغشائي للمتيوكندريا (mitochondrial transmembrane potential). ويؤدي تعطل عمل غشاء الميتوكندريا إلى إطلاق مجموعة من البروتينات تسمى بروتينات ما قبل الانتحار (pro-apoptotic proteins) إلى السيتوبلازم والتي تثير ما يسمى بمسار الميتوكندريا المعتمد على الكاسبيس(the caspase-dependent mitochondrial pathway). ويتم في هذا المسار توليد سلسلة طويلة من البروتينات التي تتفاعل مع بعضها البعض لتنفيذ مهام محددة في مختلف مكونات الخلية وذلك لإعداد لعملية قتل الخلية التي تتم من خلال مسار الإعدام. أما في المسار الخارجي فإنه يوجد على سطح الخلية الخارجي أربعة أنواع من مستقبلات الموت (death receptors) والتي عندما تثار من قبل  النظام المناعي تعطي الأمر للخلية بالانتحار وهي مستقبلات فاس (FAS receptors) ومستقبلات (p55 tumor necrosis factor receptors) ومستقبلات تي أن أف (TNF receptors). ويتم نقل إشارة الموت (death signal) من هذه المستقبلات إلى مسارات التأشير في داخل الخلية (intracellular signaling pathways). وفي مسارات التأشير يتم إنتاج سلسلة من البروتينات التي تقوم بمهمات مختلفة تؤدي في النهاية إلى إثارة مسار الإعدام.

إن عملية إعدام الخلية تتم بمنتهي الدقة  من خلال مسار الإعدام (execution pathway) وذلك لكي لا تتأذي الخلايا المجاورة ويتم التخلص من الخلية الميتة بآليات بالغة الاتقان. ولا تحدث عملية الإعدام  أي تفاعل التهابي (inflammatory reaction) في الأنسجة المحيطة حيث أن عملية قتل الخلية والتخلص من جثتها تتم بدون تسرب أي من مكوناتها للنسيج ما بين الخلوي (interstitial tissue). إن أول ما تقوم به البروتينات الخاصة بإعدام الخلية هو تعطيل الشريط الوراثي بالكامل (degrades the DNA) لأنه العقل المدبر للخلية ومن ثم تحطيم أو تفتيت الميتوكندريا (محطات الطاقة) (breaks down the mitochondria) وكذلك بقية مكونات الخلية. وعند تحطيم مكونات الخلية الساسية تبدأ الخلية بالانكماش (shrink  the cell) مع خروج بروزات في الغشاء الخلوي (membrane blebbing) تحتوي على مكونات الخلية المحطمة والتي تبدأ بالانفصال عن الخلية لتخرج على شكل قطع صغيرة أنيقة مغلفة بالأغشية (small, neat, membrane-wrapped, fragments). وأخيرا تقوم الخلايا الملتهمة (phagocytic cells) التابعة للجهاز المناعي بالتهام هذه القطع وإفراز أنزيمات السايتوكينز (cytokines) في مكان انتحار الخلية لمنع تكون الالتهابات فيها (inhibit inflammation).